急性肾功能损伤( ARI) 与衰竭生物标志物( ARF)

上一篇 / 下一篇 2009-09-25 10:04:29 / 个人分类：疾病研究相关信息

急性肾功能损伤( ARI) 与衰竭生物 标志物( ARF)

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急性肾功能损伤( ARI) 与急性肾功能衰竭( ARF) 是加强医疗病房( ICU) 的常见疾病, ICU 中80%的ARF 由急性肾小管损伤所致, 而非肾小球或间质性
病变引起[ 1]。其死亡率较高, 寻找敏感性和特异性较好的ARI 或ARF 生物标志物, 对早期诊断、治疗和改善预后有着重要意义。本文介绍和评估了ARI 或ARF生物标志物的研究现状, 并展望了其未
来的前景。
1 病理生理与临床特点
ARF 以突发肾小球滤过率( GFR)降低、含氮代谢产物进行性聚集及丧失调节水电解质酸碱平衡能力为特征。引起GFR 降低的主要因素包括: ( 1) 肾血管收缩、滤过压下降、外髓血流淤滞及球管反馈激活; ( 2) 肾小管阻塞、滤液回漏以及间质性炎症。ARF 主要致病因素为肾血管收缩,在全身血管舒张性休克和重度脓毒症亦不例外; 而肾毒性ARF 一定程度上也由血流动力学变化介导, 以缺血再灌注损伤为突出特征[ 2]。肾小管损伤则主要由缺血再灌注或肾毒素引起。前者常见于休克、心肺脑复苏、大血管和心脏手术及肾移植术后。后者包括造影剂、抗生素和化疗药等。在ICU, 35% ～50%的ARF 由脓毒症引起[ 3]。血微生物培养呈阳性时, 脓毒症相关性ARF 见于20%的中度脓毒症患者和50%以上的感染性休克患者。单纯ARF 病死率为45%, 而脓毒症合并ARF病死率则达到70%[ 4]。尽管出现了持续肾脏替代治疗等新的治疗手段, ARF 的病死率在过去15 年中仍没有明显降低[ 3- 4]。因此, 早期预测、发现和治疗ARF 的意义重大。
2 反映GFR 降低的生物标志物
2.1 前心房利钠肽( 1-98) 前心房利钠肽( 1-98) 是心房利钠肽激素原裂解后的两个组分之一。
2.2Cystatin CCystatin C 是一种非糖基化碱性蛋白, 由120 个氨基酸组成, 有核细胞均可合成。Delanaye 等[ 6] 认为cystatin C 对危重症患者GFR 降低和ARF 具有一定的早期标记作用, 其血清水平可比肌酐早1 ～2 d 预测ARF 的发生。
Cystatin C 生成速度稳定, 一般不受性别、年龄、肌肉容积和炎症状况等因素影响, 但可能会受到肾移植术后大剂量激素冲击治疗的影响。事实上, 激素增加
了其基因转录; 甲状腺素似乎也能使其水平升高。动脉粥样硬化和主动脉瘤则降低其水平[ 7]。
2.3 色氨酸配醣体2- 甘露吡喃糖左旋色氨酸是一个反映GFR 的新颖标志物。
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3 反映肾小管损伤的生物标志物
3.1 尿酶尿酶主要来源于小管细胞溶酶体、刷状缘膜和胞浆。
3.2 尿低分子蛋白尿低分子蛋白来源于不同组织, 一般经肾小球自由滤过后被肾小管重吸收而不被分泌。du Cheyron 等[ 14] 对68 位危重症患者的前瞻性研究证实尿NHE-3 蛋白可作为肾小管严重损伤的特异性标志, 同时可鉴别其他肾脏疾病及肾前性
肾衰。但ICU 常用的血管活性药物多巴胺对NHE-3 蛋白的排泌有抑制作用, 并能增加尿钠排泄, 可能会混淆对ARF 的诊断。
3.4中性粒细胞明胶酶相关性脂笼蛋白( NAGL)人NAGL 分子量为25 000, 共价结合于源自中性粒细胞的明胶酶, 表达于数种组织, 在肾脏表达量较低。上皮
损伤时表达增强。肾缺血损伤时, NAGL在肾单位多处表达上调, 以近端肾小管和细胞再生处最为明显。或许NAGL 能通过诱发上皮再生和减少凋亡来对抗
ARF, 其机制可能是NAGL 转运铁到近端小管细胞, 在铁作用下血红素加氧酶- 1表达上调, 进而发挥保护作用。Mishra等[ 15] 发现, 心脏术后肾衰的儿童在心肺
转流后2 h, NAGL 作为ARI 标志物被测定时, 表现出良好的敏感性和特异性; 以50 μg /L 为阈值, NAGL 可独立预测ARI。
3.5 富含半胱氨酸的蛋白61( Cyr 61)
Ichimura等[ 18] 认为KIM-1 亦可能作为肾毒性引起的小管损伤或ARF 的标志, 顺铂或大剂
量叶酸处理致肾功能受损后, 其在血肌酐明显增高之前即可在尿中出现。
3.7白介素- 18IL-18 是小鼠ARF 的炎症介质之一, 尤其在缺血性ARF 时升高较明显。
3.8 穿孔素、颗粒酶B、CXCR3 结合趋化因子穿孔素和颗粒酶B 是与细胞溶解和凋亡有关的蛋白。
3.9 内皮素使用放射造影剂后, 尤其在具有一定肾毒性及血肌酐升高时,内皮素在尿液中的排泌增加, 而血浆水平却没有改变, 这验证了肾血管收缩在造影剂性肾病中的作用。因而尿内皮素也可作为肾血管收缩的标志。
3.10 其他细胞骨架崩解后的肌动蛋白和IL-6、IL-8 在移植早期肾功能不全最终进展为缺血性ARF 的患者尿液中也被发现。功能不全的黏附分子则在缺血
性损伤期间小管细胞脱离基底膜的过程中发挥作用。这些分子在尿中的排泌或许也可作为缺血性ARF 的标志。

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